人工智能助力代谢这个通路的结构生物学研究一直进展缓慢

2021-08-03 16:38:22

6月29日,美国普林斯顿大学教授颜宁与中国清华大学助理教授闫创业、西湖大学鄢仁鸿等合作,在《细胞报告》上进一步揭示了胆固醇代谢的关键调控机理。

“这项工作有两大亮点:第一是用人工智能(AI)技术辅助解析中低分辨率的结构,第二是进一步了解了Scap蛋白和Insig蛋白作为细胞内胆固醇感应器的工作机理。”颜宁告诉《中国科学报》。

人体如何通过负反馈调节机制维持胆固醇的稳态?胆固醇代谢调节机制——SREBP信号通路扮演了非常重要的角色。

Scap和Insig是SREBP通路中的两个关键蛋白,它们之间由胆固醇分子或胆固醇衍生物介导的相互作用,能够调控SREBP转录因子的活性,实现在细胞内胆固醇含量降低时激活其摄取和合成基因的表达,而在含量升高后抑制这一过程,从而实现负反馈调节模式。然而,由于技术难度较高,这个通路的结构生物学研究一直进展缓慢。

2021年1月,颜宁和闫创业、鄢仁鸿等人在《科学》上发表一项研究,首次获得了跨膜区平均分辨率约3.7埃的人源Scap与Insig-2蛋白复合物的电镜结构,可以直接观测分子间相互作用细节。他们还在Scap和Insig-2相互作用界面上首次看到了具有重要功能的分子25—羟基胆固醇(25HC),颠覆了此前人们对25HC结合位点和调控机理的认知。

此次发表的论文是上一篇论文的延续。论文第一作者兼共同通讯作者鄢仁鸿对《中国科学报》说,“上一篇发表于《科学》的论文已经揭示了由25HC介导的Scap和Insig在跨膜区部分的作用细节,而本篇论文则是试图解析Scap在胞外区Loop1和Loop7的作用机制。”

研究人员通过去垢剂筛选的方法进一步优化了Scap和Insig的复合物样品,获得了Scap的loop1和loop7的中低分辨率密度图,但并不足以搭建它的原子模型。如何用分辨率相对较低的图像做好结构解析?研究人员采用了腾讯公司开发的AI工具“tFold”对Scap蛋白在胞外区的结构进行预测,同时结合较低分辨率的电子密度图进行最终的结构模型搭建。

“这项技术的优势是通过AI方法,结合蛋白质氨基酸序列特征,较好预测出一个类似的结构模型,从而加快对蛋白质结构的理解。”鄢仁鸿说。

该研究还有一个意外收获:研究人员用一种被称为“洋地黄皂苷”的去垢剂将蛋白质从细胞膜上抽提出来,首次发现这种物质在结构上可以特异性地替代25HC,促进Scap和Insig之间的相互作用。这可能为胆固醇调节新药研发提供一个潜在靶点。

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