猪肉占我国居民肉类消费的60%，随着生活水平的提高，人们对瘦肉的消费需求量逐步增加，我国养猪业主体也过渡到养瘦肉猪。
现代养猪业中，瘦肉猪养殖占90%以上，当前国际上猪育种主要工作是对杜洛克、长白、大白等少数几个“当家”瘦肉猪品种进行产肉性能改良。
华中农业大学教授赵书红告诉《中国科学报》，国际上种猪育种竞争，本质上就是改良速度的竞赛，谁的效率更高，谁将最终胜出。
基因组育种是当前最先进的猪育种技术，相比传统方法效率能提高30%以上，在这场全球猪遗传育种科学家参与的育种“竞赛”中，要想跑在前面，必须深入理解猪基因组，应用好基因组信息，进行高效育种。
近日，赵书红团队绘制了目前涵盖品种信息和组织类型最广的猪基因组启动子、增强子、开放染色质区域及三维基因组精细图谱，大规模鉴定了调控元件及调控区的突变位点，为应用功能突变位点提升猪基因组育种效率奠定了基础。相关成果在线发表于《自然—通讯》。
育种效率“竞赛”
目前，我国已经建成了较完善的选育、扩繁、推广的繁育体系，育种进展明显加快，种猪质量不断提高。论文通讯作者赵书红介绍，我国对杜洛克、长白、大白品种选育与发达国家是同步的，“哪个国家的育种效率高，性状改良速度快，哪个国家的种猪就将形成竞争优势”。
“种猪育种采用的是群体育种的方式。”论文共同通讯作者、华中农业大学教授李新云解释说，即从每一世代的群体中，选出最优秀的一小部分个体做种，生产下一代，这样下一代群体性能的平均水平就会好于上一代，这个过程周而复始地进行，种猪的性能就能持续提升，养猪业的效率也会逐年上升。育种的一个关键就是从一群后备猪中挑选出遗传性能真正优秀的个体，挑选对了，遗传进展就快，反之就会降低遗传进展。
在这场育种效率“竞赛”中，如何才能在育种效率上跑在前面?赵书红认为，仅仅依靠传统方法已经落后了。实际上，种猪育种过程中经历了表型选择、BLUP选育和基因组选育几个主要阶段，育种技术一直在革新，育种效率一直在提高。当前猪基因组育种是效率最高的育种技术，是在传统BLUP基础上结合基因组信息对种猪遗传性能进行准确评估，深入解析基因组、挖掘基因组信息对于创新猪基因组育种是非常关键的。
解码基因组非编码区功能
尽管家猪基因组参考图谱的完成开启了猪遗传育种研究的新局面，但占基因组98%的非编码区域功能研究很少，调控元件注释尚不清晰，这严重制约了猪经济性状分子机理解析及基因组育种技术创新。
基因组非编码区过去曾被认为是“垃圾DNA”。随着科学家对未知的深入探讨，目前我们知道这些非编码区实际上是包含基因表达调控的重要调控元件。为了破译动物基因组非编码区的功能，2015年，赵书红与国际同行共同发起了动物基因组功能注释计划(FAANG)，旨在揭示动物基因组中启动子、增强子、开放染色质区域等基因调控元件，绘制动物基因组功能元件精细图谱。
“调控元件注释是解析动物经济性状调控机制的重要基础。”赵书红说。为了攻克这一重要问题，论文第一作者、副研究员赵云霞与侯晔、许月园等研究生自主搭建了猪调控组学研究技术体系，以瘦肉型大白猪、杜洛克猪，以及脂肪型恩施黑猪和梅山猪4个品种为研究对象，获得了包含12种组织的199组与基因调控相关的基因组活性区域信息。
“这些数据包含了基因组中有调控活性的区域所在的位置、调控活性强弱、区域大小、发挥活性的组织特异性等特征信息，解析这些数据能够进一步认识猪基因组的非编码区。”赵云霞说。
该研究鉴定出超过22万个猪基因组调控元件、25万个调控区突变位点和3316个猪基因组新转录本，并进一步解析了猪基因组的超级增强子、活性启动子等，阐明了猪基因组调控元件的组织特异性及其三维空间结构对基因表达调控的影响。
赵云霞告诉《中国科学报》：“解析这些大数据确实是一项非常具有挑战性的工作。”他们主要是创新实验技术，获取大量数据，通过生物信息学分析，对基因组大数据进行特征挖掘。
例如增强子的判定，是依据具有特定的表观修饰和与周围基因的距离、三维结构等。而启动子分析则主要依据其特定的H3K4me3组蛋白修饰信号。为此，他们开发了一套批量分析技术，即根据调控信号特征对增强子和启动子进行分类。
论文中提到PLCB4基因的增强子，它具有ATAC-seq和H3K27ac组蛋白表观修饰信号，三维结构分析可以看出它与PLCB4基因的启动子存在远程互作。“通过这些分析就可以证明该区域是PLCB4基因的增强子。”赵云霞说，类似的，通过全基因组范围分析就可以解析全基因组的增强子。
“探明这些调控元件特征，为猪经济性状调控机制研究提供了新资料，也为下一步应用这些信息进行基因组育种技术创新奠定了基础。”赵书红说。
新成果有望进一步提高育种效率
“由于猪基因组调控元件与功能区突变挖掘滞后，导致猪基因组的功能位点与分子标记无法区分，基因组育种芯片设计时无法充分利用功能区域和功能位点信息，影响了基因组育种效率的提升。”赵书红表示这是他们想要解决的另一个重点问题。
该研究通过整合调控元件、三维基因组及全基因组关联分析(GWAS)信息，解析了猪重要性状GWAS位点在调控元件周围的分布特征，对部分重要性状候选调控区突变进行了鉴定，同时通过整合不同品种间基因组突变、表观修饰、三维基因组及基因表达变异，鉴定了一批重要候选功能突变位点。
赵云霞解释说，基因组中有很多突变位点，绝大部分是没有功能的分子标记位点，仅有很少一部分是有生物学功能的位点，这些位点能够影响基因表达水平，对动物的生理、生化表现及生产性能会有一定的影响。
“因此，找到这些重要突变位点，对于动物育种、疾病诊断都有重要意义。”赵云霞说，他们在影响生长发育的重要基因SIX1和SXI4基因远程增强子中找到一个位点，改变了基因增强子中转录因子结合序列和增强子的组蛋白修饰、ATAC-seq信号，这说明该位点具有调控功能。在此基础上，他们找到了位于调控元件区域约25万个重要突变位点。
通过充分利用这些最新找到的重要突变位点，结合全新的基因组育种算法，猪基因组育种效率还有可能再提升5%~10%。“这些工作为基因组育种技术创新及效率提升提供了丰富的数据信息，为加速猪经济性状遗传改良开辟了新路径。”赵书红表示。
不过，她强调，科学家对基因组的认识仍然不够深入，这从实际上制约了技术的创新。而缺乏原始创新，必然会导致在育种效率竞争中落后于人。这篇论文得到的成果将是他们今后需要深入研究的科学问题的一个起点。
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